Kombinationsprodukte

Allgemeiner Hintergrund

Kombinationsprodukte (Drug-Device-Combinations, DDCs) stellen eine heterogene Gruppe von Produkten dar, die eine Kombination aus Medizinprodukten einerseits und Arzneimitteln andererseits sind. Diese Produktgruppe hat sich in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt, da sie ein hohes Potenzial an klinischem Nutzen für die Behandlung verschiedener Arten von Krankheiten birgt. Unter anderem können DDCs Patienten zugutekommen, die ihre Medikamente regelmäßig und langfristig ambulant einnehmen müssen, entweder durch Selbstmedikation oder mit Unterstützung eines professionellen Anwenders. Dies verringert die Belastung der Patienten und der Gesundheitssysteme und fördert die Sicherheit der Medikamenteneinnahme durch die Patienten.

Das Produktspektrum reicht von einfachen vorgefüllten Spritzen (die mit einer Arzneimittelkomponente gefüllt sind) über automatische Injektionsgeräte bis hin zu komplexen “intelligenten” Systemen zur bedarfsgerechten Arzneimittelabgabe, die implantiert werden (z. B. Insulinpumpen). Bei anderen Geräten handelt es sich um eine Kombination aus einem herkömmlichen Medizinprodukt (z. B. einem Stent), das mit einem Arzneimittel beschichtet ist, um das klinische Ergebnis der Behandlung zu verbessern (z. B. beschichteter Stent).

Nomenklatur und geltende Rechtsvorschriften

Bei DDCs wird immer ein Medizinprodukt mit einem Arzneimittel kombiniert, was dazu führt, dass zwei verschiedene Rechtsvorschriften anwendbar sind. In Europa sind dies zum einen die EU-Verordnung über Medizinprodukte (Verordnung 2017/745) und zum anderen die Richtlinie über Medizinprodukte (Richtlinie 2001/83/EG).

Die Nomenklatur der Kombinationsprodukte ist in Europa noch nicht einheitlich; im Wesentlichen wird oft zwischen integralen und nicht-integralen Kombinationsprodukten unterschieden.

Nicht integrale DDCs: Es gibt Fälle, in denen ein Arzneimittel und ein Medizinprodukt in derselben Sekundärverpackung (= Mitverpackung/Beilegen von Produkten) in Verkehr gebracht werden, aber kein integrales Produkt bilden. Z.B. die Kombination von einem Flacon, gefüllt mit einem Arzneimittel, mit einer (leeren) sterilen Spritze mit CE-Kennzeichnung. Dieses Produkt wird NICHT als Kombinationsprodukt betrachtet, da das Medizinprodukt unter Artikel 1(9) Absatz 1 der EU-MDR fällt.

Darüber hinaus gelten Produkte, auf die in der Arzneimittelinformation verwiesen wird, oder Arzneimittel, auf die in den mit dem Produkt gelieferten Informationen verwiesen wird, NICHT als DDCs. Die Anforderungen für diese Produkte werden in Abschnitt 3 der Fragen und Antworten des Leitfadens EMA/37991/2019 behandelt. Bei Zweifeln, ob es sich bei einem bestimmten Produkt um ein Kombinationsprodukt handelt, empfiehlt es sich, die MDCG 2022-5 zu konsultieren („Guidance on Borderline“).

Unabhängig von der Nomenklatur ist die anwendbare “führende” Gesetzgebung immer eindeutig und hängt von der Hauptwirkung des Produkts ab. Sofern die Hauptwirkung vom Medizinproduktteil bewerkstelligt wird, ist die EU-MDR die primär anzuwendende Gesetzgebung. Im anderen Fall ist die Medizinprodukte-Richtlinie (MPR = Richtlinie 2001/83/EG) die primär anwendbare Gesetzgebung (siehe Abbildung unten).

Integrale DDCs: Im Folgenden werden 2 Produktgruppen genauer betrachtet:

Integrale DDCs / primäre Wirkung durch das MP

Diese Produkte beziehen sich auf Artikel 1(8) 2. Absatz der EU-MDR. Die Produktgruppe umfasst Medizinprodukte, die als Bestandteil ein Arzneimittel enthalten. Die Hauptwirkung wird durch das MP erzielt. Das Arzneimittel hat eine ergänzende Wirkung zusätzlich zum Medizinprodukt. Die Verfahren für das Inverkehrbringen dieser Produkte umfassen eine Konformitätsbewertung durch eine benannte Stelle (NB) für die MP-Komponente. Der Schwerpunkt der benannten Stelle in Bezug auf den PK-Teil liegt auf der Bewertung der „Nützlichkeit“ des im Produkt enthaltenen Arzneimittels. Zusätzlich erfolgt die Konsultation einer medizinischen Behörde bzw. der EMA (European Medicines Agency) durch die benannte Stelle, um die Sicherheit, Qualität und Nützlichkeit der enthaltenen PK zu bestätigen (die EMA wird einbezogen, wenn die PK aus Blut oder Plasma gewonnen wird). Beispiele für solche Kombinationsprodukte nach MDCG 2022-5 sind im Folgenden dargestellt.

Beispiele: Produkte, die ein integriertes ergänzendes Arzneimittel enthalten

Mit Heparin oder einem Antibiotikum beschichtete Katheter
Antibiotikahaltige Knochenzemente
Wurzelkanalfüller, die Arzneimittel enthalten, deren Wirkung mit der des MP zusammenhängt
Weichgewebefüller mit Lokalanästhetika
Wachstumsfaktoren enthaltende Knochenfüllmaterialien
Mit Spermiziden beschichtete Kondome
Elektroden mit steroidbeschichteter Spitze
Wundverbände, chirurgische Abdeckungen oder Barriereabdeckungen (einschließlich Tüllverbänden) mit antimikrobiellem Wirkstoff
Intrauterine Verhütungsmittel, die Kupfer oder Silber enthalten
Ophthalmische Spüllösungen, die hauptsächlich zur Spülung bestimmt sind und Bestandteile enthalten, die den Stoffwechsel der Endothelzellen der Hornhaut unterstützen
Mit Arzneimitteln beschichtete Koronarstents
Blutbeutel, die Stoffe enthalten, die bei getrennter Verwendung als Arzneimittel gelten würden
Flüssiger Wundverband mit antimikrobiellem Wirkstoff

Quelle: MDCG 2022-5

Integrale DDCs / primäre Wirkung durch das Arzneimittel

DDCs, die in diese Kategorie fallen, sind Produkte im Sinne von Artikel 1(8) 2. Absatz der EU-MDR. D.h. es handelt sich um Medizinprodukte, die als integralen Bestandteil eine PK enthalten, wobei die Hauptwirkungsweise durch die PK erreicht wird. Darüber hinaus Produkte gemäß Artikel 1(9) 2. Absatz der EU-MDR. D.h. DDCs, die zur Verabreichung eines Arzneimittels bestimmt sind, die (a) ein einziges integrales Produkt mit einem PK bilden, das (b) ausschließlich zur Verwendung in der gegebenen Kombination bestimmt ist und (c) nicht wiederverwendbar ist. Die folgende Auflistung zeigt Beispiele für diese Produktgruppe gemäß MDCG 2022-05.

Beispiele für integrierte DDCs

Mit einem Arzneimittel vorgefüllte Spritzen
Aerosole, die ein Arzneimittel enthalten
Vernebler, die mit einem bestimmten Arzneimittel vorgeladen sind
Pflaster für die transdermale Verabreichung von Medikamenten
Implantate, die Arzneimittel in einer Polymermatrix enthalten, deren Zweck die Freisetzung des Arzneimittels ist, z. B. Kunststoffkügelchen, die ein Antibiotikum zur Behandlung von Knocheninfektionen enthalten, oder eine Matrix zur Freisetzung osteoinduktiver Proteine in den umgebenden Knochen
Intrauterine Empfängnisverhütungsmittel, die Gestagene abgeben sollen
Einweg-Iontophoresegeräte, die ein Arzneimittel enthalten und dazu bestimmt sind, das Arzneimittel zur Behandlung einer Erkrankung abzugeben
Wundbehandlungsprodukte, die eine Matrix umfassen, deren Zweck die Verabreichung von Arzneimitteln ist, z. B. Wundverbände, die ein antimikrobielles Mittel enthalten, wobei die primäre Wirkung des Verbandes darin besteht, das Mittel der Wunde zum Zweck der Infektionskontrolle zuzuführen
Temporäre Wurzelkanalfüller, die Arzneimittel enthalten und deren Zweck die Abgabe des Arzneimittels ist
Tabletten, die ein Arzneimittel mit eingebettetem Sensor zur Überwachung der Therapietreue enthalten

Quelle: MDCG 2022-5

Eine Neuerung in der EU-MDR repräsentiert Artikel 117. Artikel 117 stellt eine Änderung der Richtlinie 2001/83/EG dar. Arzneimittelhersteller müssen nunmehr bei der Einreichung des Zulassungsdossiers gegenüber der zuständigen Behörde nachweisen, dass der MP-Teil des Kombinationsproduktes mit den geltenden Grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen (GSPR) gemäß Anhang I der EU-MDR übereinstimmt.

Es bestehen folgende Optionen:

Sofern der MP-Teil keine CE-Kennzeichnung trägt, ist der letztgenannte Weg für Pharmaunternehmen am wenigsten aufwändig. Die Zusammenarbeit mit benannten Stellen kann jedoch für einen Arzneimittelhersteller neu sein und unterscheidet sich von der Zusammenarbeit mit den zuständigen medizinischen Behörden.

Die daraus resultierenden Herausforderungen reichen von “Wie finde ich eine benannte Stelle”, über die Zusammenarbeit mit einer benannten Stelle (inkl. Fristen) bis hin zu Fragen zur Art, zum Umfang und dem Format der einzureichenden Dokumente.

AKRA TEAM kann Sie in all diesen Phasen unterstützen und Ihnen den Weg durch die Prozesse erleichtern.

Support & Training

Wenden Sie sich an AKRA TEAM, wenn Sie Unterstützung, praktische Umsetzung und personalisierte Schulungen von Experten mit Schlüsselkompetenzen in den unten aufgeführten Bereichen benötigen.

Kernpunkte

Kombinationsprodukte stellen ein stark wachsendes Segment in der Gesundheitsbranche dar. Dies Segment umfasst eine heterogene Gruppe unterschiedlicher Produkte, die ein Medizinprodukt mit einem Arzneimittel kombinieren.
Somit sind beide Rechtsvorschriften, die EU-MDR und die Arzneimittelrichtlinie, anwendbar, wobei sich die maßgebliche Rechtsvorschrift danach richtet, von welchem Part (Medizinprodukt oder Arzneimittel) die Hauptwirkung des DDCs ausgeht.
Insbesondere Artikel 117 der EU-MDR führt zu erheblichen Veränderungen in der regulatorischen Landschaft verschiedener Interessengruppen und erfordert die Anpassung bereits etablierter Prozesse. Bei der Einreichung eines Zulassungsdossiers für Kombinationsprodukte, deren primäre Wirkung auf dem Arzneimittel basiert, muss die Einhaltung der geltenden Grundlegenden Leistungs- und Sicherheitsanforderungen gemäß Anhang I EU-MDR nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu früher ist eine benannte Stelle einzubeziehen, sofern der spezifische Medizinprodukte-Part nicht mit einer CE-Kennzeichnung versehen ist, die durch eine Konformitätserklärung und/oder ein Zertifikat einer benannten Stelle belegt wird.
AKRA TEAM kann Sie unterstützen, diesen Prozess effektiv und effizient zu durchlaufen.

Unsere Leistungen

Auswahl einer benannten Stelle für den Medizinprodukt-Teil des Kombinationsproduktes.

Unterstützung der Kommunikation mit der benannten Stelle.

Beratung vor Einreichung der Unterlagen bei der benannten Stelle.

Erstellung von Unterlagen zur Erfüllung der Verpflichtungen nach Artikel 117 EU-MDR.

Gap-Assessment / Readiness-Check von Dokumenten einschließlich detaillierter Empfehlungen zur Einhaltung der Vorschriften.

Beratung bei von der benannten Stelle beanstandeten Nichtkonformitäten/Mängeln. Unterstützung bei Antwortschreiben an die benannte Stelle.

Schulungen zu Kombinationsprodukten (Überblick / Prozesse).